COVID-19とHIV薬

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(2020:03:02 14:01:09, SONY α7R IV, F2.8, 1/2500, ISO:100, 70mm, 24-70mm F2.8(SEL2470GM), 20.6℃, 1009.0hPa, 48%)

Lopinavir/Ritonavir

試験管実験の結果からするとプロテアーゼ阻害剤がSARS-CoV-2に対してかなり有効に思えます。ということでHIV薬として知られているLopinavir/Ritonavir(Lopimune)を入手しました。
SARSでは一定の効果を上げた薬ですが、新型肺炎(COVID-19)に対しては効果あるのかないのか分からない程度にしか効かないようです。その割に副作用の出る確率が大きいのでデメリットの方が強そうです。

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SARSの治療では致死率を9.6→2.3%に下げるなど、劇的な効果をもたらしました。
ribavirinとの併用がいいという話もあります。

SARSでは発症10日目がSARS-CoV量のピークとなるため、この期間~発症初期に投薬するのが特に効果的です。

※特にこの薬の摂取は危険なのでおすすめできません※

lopinavir/ritonavirを400mg/100mg/12時間経口摂取
ribavirinを最初2.4g、続いで1.2g/8時間を経口摂取

肝機能障害や糖尿病化などの副作用あり。


以下は今回参考にした資料メモ

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Lopinavir/Ritonavir

Lopinavir/Ritonavir

HIV感染症向けの薬
1回400mg・100mgを1日2回食後に経口投与

※糖尿病の発生や肝機能障害を起こすため、血中の各種濃度モニタリングが必要。何のサポートもなしで服用するのは危険

併用薬剤と相互作用を起こすので注意(併用不可な薬剤の記載あり)

以下は使用に注意必要
・肝機能障害
・血友病及び著しい出血傾向
・器質的心疾患及び心伝導障害
・糖尿病

副作用
下痢,嘔気,嘔吐,腹痛等
糖尿病、膵炎、出血傾向、肝機能障害、肝炎、不整脈、頭痛

ロピナビルはHIVプロテアーゼの活性を阻害
リトナビルは,CYP3Aによるロピナビルの代謝を競合的に阻害し,ロピナビルの血中濃度の上昇をもたらす
ヒトのアスパルティックプロテアーゼに対してはほとんど阻害作用を示さない

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The Covid-19 epidemic.
2020 Feb 12

初期症状は肺炎
子供には胃腸の症状と無症状もある

平均潜伏期間は5日、中間値は3日

初期症状は発熱、咳、鼻閉、倦怠感、上気道関連の症状
75%が呼吸困難
肺炎は発症から2~3週間でおきる

R0=2.2~3.58

致死率は2.2%

肺胞上皮細胞のACE2受容体を介したエンドサイトーシスで感染する

プロテインキナーゼのAAK1により感染阻止できる
アデノシンアナログのRemdesivirで病状改善した
エンドゾームpHを上げるクロロキンで感染をブロックできる可能性がある
lopinavir/ritonavirはSARSの治療に効果あり
モノクロナール抗体のleronlimab、RNAポリメラーゼ阻害剤のgalidesivirなども

※その他もろもろ治療剤あり

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Severe Acute Respiratory Syndrome
May 2004

SARS

R0は2.2~3.7
感染力(attack rate)は10.3~60%、2.4~31.3感染/1000曝露時間

※1日10時間外出するなら、0.02~0.3人/日に感染させる

SARS-CoVは接触や飛沫で感染。それ以外の感染経路もある
SARS-CoVは糞便中で数日感染力を保持し、経口/飛沫での感染もある
マスク(医療用、N95)でリスクを減らせる

潜伏期間は2~10日。稀に16日ほど

初期症状はインフルエンザ様
発熱は低熱から高温まで

呼吸器障害は発症2~7日目以降
初期は乾いた咳、軽い息苦しさ

無症状も報告されているが数は少ない
子供はレアケース。あっても症状は軽い

発症8~12日で呼吸器障害が重くなる
呼吸困難や低酸素症
10~20%の入院患者が低酸素症から人工呼吸装置が必要となる
その状態が~1週間続く

回復期は発症14~18日目から

致死率は9.6%(0~40%)
60歳以上の致死率は45%
糖尿病やB型肝炎ウイルス感染者は死亡リスクが高い

SARS-CoVに感染すると20~25%が呼吸障害を起こす

治療にはribavirin, IFN-α,lopinavir/ritonavirなどが用いられる

ribavirin
核酸アナログで動物コロナウイルスを始め多くのDNA/RNAウイルスに効果がある
コルチコステロイド服用患者で効果があった
効果がなかったという報告多い
In vitroでSARS-CoVに効果なし

IFN-βはin vitroで効果あり

IFN-alfacon-1と高濃度methylprednisoloneでの治療は迅速な効果あり
ribavirin、IFN、コルチコステロイドの組み合わせも効果あり

lopinavir/ritonavir
HIV治療で用いられるプロテアーゼ阻害剤の組み合わせ
ribavirinとコルチコステロイドの組み合わせよりも効果が高かった

発症から2週間の呼吸障害患者で、ウイルス量が減り、抗体価の上昇が確認できる
肺の損傷はサイトカイン調節不全な自己免疫による

コルチコステロイドはウイルス増殖を増やすか延ばすかで悪化させる可能性がある
コルチコステロイドは免疫を抑制し、真菌感染の可能性もある

218患者の調査ではコルチコステロイド服用と死亡に強い関連性あり
回復患者の壊死も報告された

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Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study
2003

SARS
lopinavir/ritonavir(に加えてribavirinの併用)で挿管率と致死率を下げた
ribavirinやステロイドの有無の影響は不明

lopinavir/ritonavirの早期利用は致死率2.3%、挿管0.0%
SARSは致死率9.6%、挿管20%

lopinavir/ritonavirを400mg/100mg/12時間経口摂取。症状に応じて10~14日間
ribavirinを最初2.4g、続いで1.2g/8時間を経口摂取(もしくは8mg/kg/8時間を静脈へ)

致死率 早期投薬2.3%(0~6.8%) 投薬なし15.6%(9.8~22.8%)
挿管 早期投薬0% 投薬なし11.0%(7.7~15.3%)
酸素飽和度(SaO2 95%以下) 早期投薬68.2%(52.3~81.8%) 投薬なし84.5%(74.4~95.2%)
Proportion requiring pulse 早期投薬27.3%(11.4~40.9%) 投薬なし55.4%(47.6~63.9%)

致死率 重症投薬12.9%(0~25.8%) 投薬なし14.0%(5.2~26.3%)
挿管 重症投薬9.7%(0~22.6%) 投薬なし18.1%(9.0~29.7%)
酸素飽和度(SaO2 95%以下) 重症投薬93.5%(80.6~100%) 投薬なし92.1%(75.9~100%)


SARS-CoVはRNA複製酵素、タンパク質分解酵素のターゲットとなる
mRNA cap-1 methyltransferaseは抗ウイルス剤として期待される
システインタンパク質分解酵素阻害剤(E64d、cystatin D)、セリンタンパク質分解酵素阻害剤(leupeptin)は試験管で低濃度で効果あり
核酸アナログ(ribavirin)は低い抗ウイルス効果にもかかわらず間接的に免疫系に働き効果がある

インターフェロンαの鼻腔内吸入が治療に用いられている
インターフェロンα/βは試験管でSARS-CoVに有効

lopinavirはaspartate proteasesに特異的に働く
lopinavirとribavirinは試験管では単独利用での効果は小さい
lopinavir 4μg/mLとribavirin 50μg/mL、48時間の培養でSARS-CoVによる細胞変性阻害に効果あり
lopinavir 1μg/mLとribavirin 6.25μg/mLでは効果低下
lopinavirの血清濃度が9.6μg/mLで最大効果、5.5μg/mLが閾値と考えられる?

発症10日目でウイルス量が最大となる
発症初期に投薬するのがいい

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COVID-19: a critical care perspective informed by lessons learnt from other viral epidemics
2020 Feb 20

COVID-19

SARS-CoV-2は
コウモリのコロナウイルスと80~89%相似
SARS-CoVと79%
MERS-CoVと50%

肺と胃腸に多く発現するACE2受容体を使って感染する

発症から人工呼吸器まで10.5日(中間値)
入院患者の23~32%がICU

腎不全 3%
敗血症ショック 4~8.7%

初期入院患者の致死率は4.3~15%
入院患者の致死率は、病院外の致死率よりも高い

治療はコルチコステロイド(炎症正反応制御)、lopinavir/ritonavirやribavirin(抗ウイルス剤)が使われるが微妙

SARS-CoVでは高濃度コルチコステロイドが用いられたが効果なく副作用あり(呼吸困難時に3g以上のメチルプレドニゾロン)

※医療従事者向けの感染リスクを減らす方法など記載あり

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CDC Q&A

Q. COVID-19治療法は?

全ての患者には治療は不要
入院患者へは呼吸補助、敗血症ショック、多臓器不全の対処に重点がおかれる

コルチコステロイドは肺炎症の悪化、敗血症ショックなどが示されない限り避けるべき

Remdesivirは試験管で効果あり、使われている
lopinavir/ritonavirも使われているが効果の報告はない

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Letter to the Editor: Case of the Index Patient Who Caused Tertiary Transmission of Coronavirus Disease 2019 in Korea: the Application of Lopinavir/Ritonavir for the Treatment of COVID-19 Pneumonia Monitored by Quantitative RT-PCR
2020 Feb 20

COVID-19
Lopinavir/Ritonavir

n=1
SARS-CoV-2では劇的改善はなかった
投与患者は急性呼吸器障害にはならなかったが、薬の効果かは不明

PCRの陽性基準はCt=35、陰性基準はCt=37以上
9日目 Ct=30.71
10日目 Ct=35.66
と変化したが効果は微妙

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The course of clinical diagnosis and treatment of a case infected with coronavirus disease 2019
2020 Feb 19

n=1
Lopinavir/Ritonavir 800/200mg/日
methylprednisolone 40mg/日(3~4日目のみ20mg/日)
human interferon alfa-2b 1000万IU/日
ambroxol hydrochloride 60mg/日
moxifloxacin hydrochloride 400mg/日

8日間の治療で以下などが改善
体温 39.3 → 36.1度
心拍 105 → 69回/分
呼吸 23 → 18回/分
リンパ球 4.1 → 11.6%
酸素飽和度 91.2 → 97.7%

※ほかにも計測値多数あり

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Characteristics of and Public Health Responses to the Coronavirus Disease 2019 Outbreak in China.
2020 Feb 20

潜伏期間は1~14日
発熱、倦怠感、乾いた咳が多い
鼻づまり、鼻水、上気道の症状は少ない
半数の患者が一週間後に呼吸困難となり、重症者は急性呼吸障害、敗血ショック、代謝性アシドーシス、血液凝固障害が起きる。
重症者の発熱は少ない

発熱しないmildな患者は一週間後に回復する

ICU患者は非ICUと比べて以下が多い
IL2, IL7, IL10, GSCF, IP10, MCP1, MIP1a, TNF-α

全ての患者は肺炎。CTで肺に影
初期段階では複数の白い小さな影と間質性の変化。特に肺の外に観察される
その後複数のすりガラス状の影と浸潤性陰影が両肺に見られる
重症者では統合が起きるが、胸膜湿潤は稀れ

mild:おだやかな症状。肺炎はなし
軽症:発熱、呼吸器障害、肺炎
重症:呼吸困難。呼吸30回/分、飽和酸素93%以下、PaO2/FiO2が300mmHg以下のいずれか
重篤:人工呼吸器が必要な呼吸障害、ショック症状、肺以外の臓器不全を併発したICU、48時間以内に50%の肺画像悪化、合併症のいずれか

一般治療
A.安静。バイタルサインと酸素飽和度の監視
B.血液、腎臓、CRP、健康指標、血液凝固、動脈ガスなどの監視
C.酸素飽和度の状態に応じて酸素吸入など
D.抗ウイルス剤投与。IFN-αのエアロゾル吸入(500万U/時を2回/日)、Lopinavir/Ritonavir(2錠/12時間)
E.抗生物質投与。二次感染の抑制

重症の治療
A.治療方針:対処療法。合併症、二次感染を防ぎ、臓器の補助をする
B.呼吸補助:人工呼吸器を2時間利用し改善しなかったり装着が困難(気道分泌物、咳など)な場合は挿管。必要なら人工肺
C.循環補助:血管作用性の薬投与
D.その他:呼吸困難や肺炎の状態によって糖質コルチコイドを3~5日間。メチルプレドニゾロン1~2mg/kg/日

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